Canais Iônicos como Alvo de Drogas: Os próximos GPCRs

"Os canais iônicos são bem reconhecidas como importantes alvos terapêuticos para o tratamento de uma série de patologias diferente. Historicamente, no entanto, o desenvolvimento de drogas dirigidas a esta classe de proteínas tem sido difícil."

Esse artigo, de autoria de Gregory J. Kaczorowski, Owen B. McManus, Birgit T. Priest, e Maria L. Garcia, procura fazer de uma maneira bem interessante um apanhado sobre os canais iônicos, como sua identificação e caracterização, e como eles podem ser "usados" no tratamento de diversas patologias, levantando perspectivas atuais acerca da importância desses canais como alvo terapêutico.

Abaixo encontra-se a Introdução do Artigo. Para o ler na íntegra, clique aqui.

                          Os canais iônicos são alvos de drogas importantes, pois desempenham um papel crucial no controle de um espectro muito amplo de processos fisiológicos (Hille, 2001), e porque sua disfunção pode levar a patologias (Ashcroft, 2000). Dado o forte precedente histórico que existe em descobertas e no sucesso da comercialização de drogas que modulam a atividade de canais de sódio, cálcio, ou potássio voltagem-dependentes, ou canais iônicos dependentes de ligantes, novas gerações de agentes terapêuticos são esperados como resultado do estudo dessas famílias de proteínas . Inicialmente, as descobertas de drogas que agiam nos canais iônicos utilizavam abordagens farmacológicas clássicas, utilizando perfis em animais modelo, destinados a simular doenças humanas. Serendipismo, compreensão e força bruta levaram com muito esforço a descoberta dessas drogas e resultaram em um número de sucessos notáveis, incluindo terapias de sucesso e descoberta de ferramentas de pesquisa que têm sido inestimáveis para mapear as vias de sinalização,a purificação de proteínas do canal, e a caracterização dos mecanismos envolvidos na ativação e inativação desses canais, todos com os quais se tem sustentado a presente Era da descoberta de drogas que agem nos canais iônios (Garcia e Kaczorowski, 2005).

                           Com o advento de uma compreensão mais completa da fisiologia celular e identificação dos componentes moleculares que constituem tipos individuais de canais e controle de sua função, os pesquisadores estão agora se concentrando em uma estratégia de base molecular para identificar drogas voltadas para esta classe de proteínas. A abordagem molecular foi significativamente reforçado pelo advento de novas tecnologias, como a eletrofisiologia automatizada. Apesar destes avanços, a descoberta e o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos continua a ser uma tarefa árdua. Existem desafios significativos na validação de novos alvos, o que pode ser dificultado pela complexa e potencialmente espécie-específica fisiologia (Yu e Catterall, 2004),pela dificuldade em descobrir aceitáveis moléculas pequenas, e pela falta de estratégias de engajamento de biomarcadores e de alvos terapêuticos. Cada um desses desafios é abordado com mais detalhe no restante deste artigo, utilizando exemplos de esforço na descoberta de drogas que agem em canais de sódio voltagem dependentes.